通过蛋白质性状位点分析揭示弥漫性特发性骨肥厚的潜在治疗靶点

doi:10.3877/cma.j.issn.2096-0263.2025.06.004

目的

蛋白质组是疾病治疗的主要来源靶点，本研究进行了全蛋白质组的孟德尔随机化分析，以鉴定候选蛋白质标记物和弥漫性特发性骨肥厚的治疗靶点。

方法

蛋白质定量性状基因位点（PQTL）源自七个关于血浆蛋白质组的全基因组关联研究（GWASS），并提取了4 853个循环蛋白标记的摘要级别数据。与弥漫性特发性骨肥厚的遗传关联是从UK BioBank（9 276病例和477 069个对照组）中获得的。进行全蛋白质组孟德尔随机化分析以及Steiger滤波分析，以验证候选蛋白的因果作用。

结果

遗传预测的两种蛋白CHAD和TMEM190与弥漫性特发性骨肥厚的风险有关。

结论

这项研究确定了两种与弥漫性特发性骨肥厚风险相关的蛋白质生物标志物，并为病因的发现和疾病治疗靶点提供了新的见解，以开发筛查弥漫性特发性骨肥厚的生物标志物和治疗药物。

关键词: 弥漫性特发性骨肥厚, 生物信息学分析, 孟德尔随机化

Objective

The proteome represents a key source of therapeutic targets for complex diseases. In this study, we performed a proteome-wide Mendelian randomization (MR) analysis to identify potential protein biomarkers and therapeutic targets for diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH).

Methods

Protein quantitative trait loci (pQTL) data were obtained from seven genome-wide association studies (GWASs) on plasma proteomics, encompassing 4,853 circulating proteins. Summary-level genetic associations with DISH were derived from the UK Biobank (9,276 cases and 477,069 controls). Proteome-wide MR and Steiger filtering analyses were conducted to evaluate causal relationships between plasma proteins and DISH risk.

Results

Genetically predicted circulating levels of two proteins, CHAD and TMEM190, were found to be significantly associated with the risk of DISH.

Conclusions

This study identifies two plasma proteins associated with DISH susceptibility and provides novel insights into disease etiology and therapeutic targeting. These findings may contribute to the development of biomarkers and potential drugs for early screening and treatment of DISH.

Key words: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis, Bioinformatics analysis, Mendelian randomization

图1 本研究的整体研究流程图。本研究整合7项高质量蛋白质组研究数据作为暴露数据来源（共覆盖10 000余名个体，涉及4 685个血浆蛋白），并利用英国生物银行（UK Biobank）公开的弥漫性特发性骨质增生症（DISH）病例对照队列的GWAS汇总统计数据作为结局变量，构建蛋白质组层面的孟德尔随机化（MR）分析框架。在严格的多重假设检验（Bonferroni校正，P<0.05/4 853）基础上，结合Steiger方向性检验，筛选出具备稳健因果效应的目标蛋白CHAD与TMEM190。随后，进一步基于CTDbase、SWISS-MODEL及PubChem等数据库开展分子对接实验，初步评估其与潜在干预药物的亲和性，为DISH治疗靶点的识别及药物开发提供基础支持

表1 七项蛋白质定量性状位点（pQTL）研究的基本信息

pQTL研究	蛋白数量	pQTL数量	样本量	平台
Pietzner et al. 2021	4 775	8 328	10 708	SomaLogic
Ferkingstad et al. 2021	4 719	18 084	35 559	SomaLogic
Sun_1 et al. 2018	2 995	1 927	3 301	SomaLogic
Sun_2 et al. 2022	1 463	10 248	54 306	Olink
Suhre et al. 2017	1 124	539	1 000	SomaLogic
Folkersen et al. 2020	90	451	30 000	Olink
Yao et al. 2018	71	16 602	6 861	xMAP

表1 七项蛋白质定量性状位点（pQTL）研究的基本信息

pQTL研究	蛋白数量	pQTL数量	样本量	平台
Pietzner et al. 2021	4 775	8 328	10 708	SomaLogic
Ferkingstad et al. 2021	4 719	18 084	35 559	SomaLogic
Sun_1 et al. 2018	2 995	1 927	3 301	SomaLogic
Sun_2 et al. 2022	1 463	10 248	54 306	Olink
Suhre et al. 2017	1 124	539	1 000	SomaLogic
Folkersen et al. 2020	90	451	30 000	Olink
Yao et al. 2018	71	16 602	6 861	xMAP

图2 蛋白质性状位点（pQTL）与弥漫性特发性骨肥厚（DISH）关联的孟德尔随机化分析火山图（未经Bonferroni校正）图中展示了基于全蛋白质组孟德尔随机化分析结果绘制的火山图，共纳入4 685种循环蛋白。X轴表示因果效应估计值（Wald比值比logOR），Y轴为对应P值的负对数转换（-log₁₀P）。红色点表示P值显著（P<0.05）且方向明确的蛋白，灰色点表示未达到显著性标准的蛋白。图中可见多个蛋白与DISH风险呈初步关联趋势，为后续因果验证与靶点筛选提供线索。本图用于展示未进行多重校正时的分析全貌，正式统计判断仍依赖Bonferroni校正后的筛选标准

图3 索拉非尼（Sorafenib）与阿霉素（Doxorubicin）在CHAD蛋白上的分子对接结构图。图中展示了两种小分子药物索拉非尼（上）与阿霉素（下）分别与CHAD蛋白的三维结构对接情况（均为中位数结合能对接预测可视化）。左侧为整体蛋白构象与小分子结合位点位置，右侧为局部放大图，突出药物与靶点关键氨基酸残基之间的结合关系。结果显示，两种药物均可稳定与CHAD结合，并通过氢键或疏水相互作用形成较强亲和力，提示其在调节CHAD功能、干预DISH发病中的潜在应用价值

表2 候选靶蛋白与小分子药物的分子对接结果

蛋白	配体	第1次对接	第2次对接	第3次对接	平均结合能±标准差（kcal/mol）	95%置信区间	预测结合残基（中位数结合能对接预测）
CHAD	多柔比星	-5.35	-5.68	-5.91	-5.65±0.28	[-5.91，-5.36]	GLY244、PHE267
CHAD	索拉非尼	-7.04	-7.11	-7.11	-7.09±0.04	[-7.11，-7.04]	SER48、VAL43

表2 候选靶蛋白与小分子药物的分子对接结果

蛋白	配体	第1次对接	第2次对接	第3次对接	平均结合能±标准差（kcal/mol）	95%置信区间	预测结合残基（中位数结合能对接预测）
CHAD	多柔比星	-5.35	-5.68	-5.91	-5.65±0.28	[-5.91，-5.36]	GLY244、PHE267
CHAD	索拉非尼	-7.04	-7.11	-7.11	-7.09±0.04	[-7.11，-7.04]	SER48、VAL43

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Identification of potential therapeutic targets for diffuse idiopathic skeletal hyperostosis via protein quantitative trait locus analysis

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